Ejemplo de alteración de la epigenómica en la influenza

La replicación del virus de la gripe en las células del huésped da como resultado la producción de mediadores inmunes como las citoquinas. Se ha observado una secreción excesiva de citoquinas (hipercitoquina) durante las infecciones por virus de la influenza aviar altamente patógena (HPAI-H5N1), lo que resulta en altas tasas de mortalidad.

El mecanismo exacto de la hipercitonemia durante la infección por el virus de la influenza aún no se conoce por completo. Como los cambios en la metilación del ADN del promotor están relacionados con los cambios de expresión en los genes, intentamos identificar si los cambios en la metilación del ADN del promotor tienen alguna función en la expresión de las citoquinas durante la infección por el virus de la gripe A.

Un panel de 24 genes de citocinas y genes que se sabe que están implicados en la respuesta inflamatoria se analizaron para determinar los cambios en la metilación del ADN del promotor durante las infecciones por el virus de la gripe A. Cuatro diferentes cepas de virus de influenza A, a saber. H5N1, H1N1, pandemia (2009) H1N1 y una cepa vacunal de H5N1 se usaron para el estudio.

 

Encontramos 7 de los 24 genes inflamatorios estudiados, que muestran cambios significativos en los niveles de metilación del promotor en respuesta a la infección por el virus. Estos genes incluyen citoquinas proinflamatorias CXCL14, CCL25, CXCL6 e interleucinas IL13, IL17C, IL4R. Los cambios en los niveles de metilación del ADN variaron entre diferentes cepas de virus de la influenza dependiendo de su virulencia. Se observó hipometilación significativa del promotor en los genes IL17C e IL13 en células infectadas con el virus HPAI-H5N1 en comparación con otros virus de influenza. Se encontró que esta disminución en la metilación se correlacionaba positivamente con la expresión incrementada de estos genes. El análisis de la región promotora de IL17C usando secuenciación de bisulfito dio como resultado la identificación de un sitio CpG dentro del sitio de unión del factor de transcripción del receptor Retinoide X (RXR-α) sometido a desmetilación específicamente en células infectadas con H5N1 pero no en otras células infectadas con influenza.

Net grafía:

NCBI. Sanjay Mukherjee Veena C. Vipat,  and Alok K. Chakrabarti. Infection with influenza A viruses causes changes in promoter DNA methylation of inflammatory genes [Internet] 2013. [Citado 11 Nov del 2017], disponible en:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4634256/ 

Imagen 1:NCBI,Infection with influenza A viruses causes changes in promoter DNA methylation of inflammatory genes [Internet] 2013. [Citado 11 Nov del 2017], disponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4634256/figure/irv12127-fig-0001/

Imagen 2:NCBI,Infection with influenza A viruses causes changes in promoter DNA methylation of inflammatory genes [Internet] 2013. [Citado 11 Nov del 2017], disponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4634256/figure/irv12127-fig-0002/

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Alteraciones en la traducción de la influenza

Para entender un poco este fenómeno, hay que conocer por cuáles proteínas está formado el virus de la influenza: Polimerasa: Enzima encargada de la síntesis del ARN viral. Los segmentos 1, 2 y 3 del ARN del virus de la Influenza A, B y C, codifican por tres proteínas P. Nucleoproteína (NP): Es uno de los antígenos específicos de tipo del virus, que distingue entre los tipos A, B y C. Proteínas M: Es una proteína estructural del virión, asociada íntimamente con la bicapa lipídica de la cubierta del virus. Proteínas no estructurales (NS1 y NS2): Proteínas no estructurales, no se conoce con exactitud su función. Con un genoma de menos de 14 kb, el virus ha desarrollado varias estrategias para expandir la capacidad codificante de su genoma. Dichas estrategias son diversas e incluyen la traducción de RNA del segmento NS, en una forma madura que sufre corte/empalme de RNA (splicing) y en otra que no.Mientras que los del segmento M son procesados por corte/empalme alternativo, los mRNA del segmento PB1 son bicistrónicos. De los ocho segmentos de RNA viral (RNAv),el mRNA correspondiente a M1 puede además ser procesado por corte/empalme alternativo para generar M2 y M3. El gen M del virus de la influenza A contiene dos sitios posibles de corte/empalme (nt 12-13 y 52-53) y la selección del sitio pudiera estar más relacionada con factores de la célula hospedera.

 

Net grafía: 

1. Journal of Virology, [Internet ] Introductions and evolution of human-origin seasonal influenza a viruses in multinational swine populations [Citado 2 de Nov 2017] disponible en: http://jvi.asm.org/content/88/17/10110.long
2. Federación Mexicana de Diabetes. S.A [Internet ]Virus de la Influenza filogenética y mutaciones  [Citado 2 de Nov 2017] Disponible en: http://fmdiabetes.org/virus-de-la-influenza-filogenetica-y-mutaciones/

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Alteraciones de la transcripción de la influenza

Cada género de influenza poseen mecanismos particulares para la codificación de sus  proteínas. Los virus  A y B contienen ocho segmentos de RNA, y los virus del C contienen siete segmentos. La polimerasa RpdR constituida por tres proteínas: PB1, PB2 y PA. Esta cataliza la síntesis de mRNA virales, la replicación y la formación de los nuevos RNA genómicos en las células infectadas. Los tres segmentos más largos de RNA en el genoma viral codifican para las proteínas PB1, PB2 y PA. Los iniciadores con cap requeridos para la síntesis de la cadena equivalente a un mRNA son producidos por la misma RpdR. La subunidad proteica PB2 se une específicamente a la estructura 5’ cap de los mRNA celulares y es la PB1 la que cataliza la adición de nucleótidos durante la elongación del mRNA correspondiente a cada segmento del genoma viral. La RpdR carece de la actividad para corregir errores durante el copiado de la cadena molde de RNA y por lo tanto produce mutaciones. Típicamente una RNApol viral exhibe una tasa de error de 1 × 10-3 a 1 × 10 -5, es decir, que introduce una mutación por cada mil o 100 mil nucleótidos copiados. Los virus del tipo A muestran mayor número de mutaciones acumuladas a través del tiempo que los genomas del tipo C que tienen poca variabilidad. Se ha estimado que la tasa de mutación para la HA del subtipo H3 es de 6.7 × 10-3 mutaciones/sitio/año

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Net grafía:

1. Microbiología e Inmunología On-line, [Internet],Estrategias de replicación de los virus deARN [Febrero 07 de 2015], [Citado 2017 Nov 14], disponible en: http://www.microbiologybook.org/Spanish-Virology/spanish-chapter4.htm 
2. García V. Neuraminidasa en El virus influenza a de origen porcino durante los años 2013-2014 [Internet], 2013, [Consultado 2017 Octubre 21], disponible en: http://repositorio.uchile.cl/bitstream/handle/2250/141150/Diversidad-genetica-del-gen-de-la-neuraminidasa-en-el-virus-influenza-a-de-origen-porcino-durante-los-anos-2013-2014.pdf?sequence=1&isAllowed=y /pdfs/gaceta/gm-2010/gm103f.pdf

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